Как стареем мы и наш микробиом

Выделяют два основных смысла слова — старение:

• Хронологическое старение — увеличение времени, которое человек прожил.
• Физиологическое старение — увеличение «степени износа» организма.

На основе соотношения этих двух процессов ученые определяют физиологический возраст человека. Он соответствует хронологическому возрасту людей с таким же уровнем «износа организма». При здоровом старении физиологический возраст совпадает или опережает хронологический. То, что физиологический возраст опережает хронологический, наоборот, говорит об ускоренном «износе организма» и увеличении риска развития возрастных болезней.

В статьях также используют термин «клеточное старение». Такое старение аналогично физиологическому старению человека, но работает на уровне клеток. Клетки похожи на маленькие организмы, компоненты которых, как и органы человека, изнашиваются со временем. В норме это компенсируется тем, что старые клетки гибнут, а их замещают более молодые. Тем не менее, зрелые клетки организма, как правило, не делятся, а количество клеток предшественников ограничено. Кроме того, не все старые клетки гибнут сразу и их количество в организме растет со временем, что приводит к нарушению работы органов и развитию болезней.

Клетки микробиоты, в отличие от клеток организма — независимые существа. Они свободно размножаются, поэтому микробиом не стареет. При физиологическом старении человека изменяются окружающие условия. Из за этого изменяется состав и количество микроорганизмов. Это и называют старением микробиома.

В то же время микробиота выполняет важные функции в организме:

• регулирует энергетический метаболизм;
• расщепляет вещества, которые человек сам переварить не может;
• регулирует активность иммунитета;
• конкурирует с патогенами за ресурсы и таким образом подавляет их развитие;
• влияет на когнитивные способности.

Таким образом, реакция микробиоты на изменение условий среды влияет на физиологическое старение организма через эти системы.

Почему мы стареем

Старение человека, как и всю его биологию, ученые рассматривают на уровнях:

• клеток,
• тканей,
• органов.

На уровне тканей и органов люди стареют сильно по-разному, поэтому, когда говорят об общих механизмах старения, говорят о том как стареют клетки. Так у них:

• укорачиваются теломеры — фрагменты ДНК на концах хромосом, которые необходимы для правильного деления и функционирования генома клеток;
• накапливаются повреждения и мутации ДНК, которые возникают при ее копировании, повреждениях и восстановлении после повреждений;
• изменяется ланшдшафт метилирования ДНК — расположение радикалов метана, которые крепятся к нуклеотидам и подавляют активность генов.
• повышается подвижность мобильных элементов — фрагментов ДНК, которые вырезают себя из одного места и вставлять в другое. Их перемещения вызывают мутации и нарушают регуляцию работы генов, что приводит к нарушениям функций клеток.
• стареют митохондрии — энергетические станции клеток, которые сами очень похожи на клетки. Как и клетки с возрастом в митохондрии накапливают повреждения. В результате этого цитотоксичные вещества: активные формы кислорода и азота, ионы кальция и др. попадают в клетку и вызывают уже ее старение.
• нарушается аутофагия — процесс уничтожения клеткой поврежденного содержимого например, старых митохондрий;
• ослабевают антиоксидантные системы, которые необходимы для нейтрализации реактивных форм кислорода и азота. Эти соединения — сильные окислители и повреждают компоненты клеток.

Ученые выдвигают две теории, чтобы объяснить основополагающую причину этих изменений:

1. Теория повреждения или ошибок предполагает, что нарушения возникают под воздействием внешних и внутренних факторов случайно и накапливаются со временем.
2. Теория запрограммированного или адаптивного старения говорит, что существует момент начала старения, который закодирован в геноме.

Вероятно, отчасти верны обе версии и они дополняют друг друга. Генетика и эпигенетика, в том числе и длина теломер, и набор вариантов генов, которые мы наследуем, определяют скорость физиологического старения изнутри изначально. При этом внешние признаки наши привычки, среда обитания и модифицируют скорость старения в течение нашей жизни.

Микробиом, как фактор, который определяет скорость физиологического старения, при этом попадает под обе теории. Он формируется изначально под влиянием микробиома матери, и далее меняется под воздействием внешних факторов.

Как связаны старение и микрофлора

Как возраст влияет на микрофлору

Состав и количество микробиоты изменяется с возрастом. Микробиом взрослого человека на 98% состоит из микроорганизмов отделов:

• Firmicutes,
• Bacteroides,
• Proteobacteria,
• Actinobacteria.

При здоровом старении меняется количество микроорганизмов разных групп, например:

• снижается количество Faecalibacterium, Roseburia, Coprococcus, Eubacterium rectale, Bifidobacterium, Prevotella**;**
• повышается количество Akkermansia, Christensenellaceae, Odoribacter, Butyricimonas, Butyrivibrio, Barnesiella, Oscillospira.

В то же время повышение количества микроорганизмов Eggerthella, B.fragilis, C.hathewayi, C.bolteae, C.clostridioforme, C.cindens, Ruminococcus torques и др. ассоциировано с развитием возрастных заболеваний.

Такая динамика состава микрофлоры может быть связана:

• с возрастным ухудшением моторики кишечника;
• изменением пищевого поведения и диеты, которое включает снижение потребления пищи и изменении ее состава;
• изменением среды желудочно-кишечного тракта;

Как микрофлора влияет на процесс старения

Если мы объединим механизмы старения, получим 2 группы:

1. Генетическую, которая включает в себя механизмы, которые связаны с нарушением эпигенома и генома.
2. Окислительного стресса, к которой относятся старение митохондрий, дисфункция антиоксидантных систем и косвенно нарушение аутофагии.

На механизмы второй группы микробиота влияет через иммунитет человека. Генерация активных форм кислорода и азота — один из 3 механизмов, которыми иммунные клетки устраняют патогены. Микроорганизмы состоят из веществ и выделяют вещества, такие как липополисахариды клеточной стенки и короткие жирные кислоты, которые выступают в качестве сильных иммунных стимулов. В норме это дает ей инструмент для взаимодействия с клетками иммунной системы. В то же время возрастное изменение состава микробиома,выступает как одна из причин развития хронического воспаления в результате активации иммуноцитов. Продолжительная активация иммунных клеток вызывает иммуносенесценцию — клеточное старение иммунитета. Оно выражается в повышении возбудимости и снижении эффективности иммуноцитов. Таким образом формируется порочный круг.

В последние 6 лет появляются также исследования, которые свидетельствуют о возможном влиянии микробиома и на механизмы 1 группы, например:

• у новорожденных чаек длина теломер коррелирует с преобладанием полезных микроорганизмов в составе микробиома;
• детей из китайской популяции длина теломер лимфоцитов в фекалиях обратно коррелировала с обилием представителей Lachnoclostridium phocaeense, Ruminococcus torques и Lachnospiraceae в составе микробиома;
• людей по результатам метаанализа экспериментальных данных микробиом и метилирование ДНК регулируют экспрессию генов, которые связаны с окислительным стрессом при болезни Крона;
• людей метилирование toll-подобного рецептора 4, и как следствие подавление иммунного ответа, происходит под действием микробиома в детстве. Это подавляет иммунный ответ во взрослом возрасте;
• человека ученые предполагают наличие связи изменения ландшафта метилирования ДНК, состава микробиома и рака кишечник, однако, механизмы до конца не понятны.

Не знаете, почему важно заботиться о своем микробиоме? Прочтите статью «Почему важно заботиться о микрофлоре организма» и вы узнаете, что такое дисбактериоз и какие функции выполняют жители нашего кишечника.

Влияние пробиотиков на старение

До сих пор ученым еще не известны все механизмы старения, и как на них влияет микробиом. Несмотря на это, они уже исследуют возможные способы бороться со старением с помощью пробиотиков:

• пробиотический микроорганизм Lactobacillus fermentum подавлял клеточное старение преадипоцитов, предшественников жировых клеток, у мышей;
• Bifidobacterium animalis LKM512 в форме пробиотического препарата увеличивал продолжительность жизни и снижал количество случаев возникновения кожных язв и опухолей у мышей. Кроме этого исследовали обнаружили, что 21-месячные мыши, которые принимали препарат и 10 месячные животные имели схожий уровень экспрессии набора генов, функция которых связана со старением;
• несколько групп ученых на модельном организме, C.elegans, показали, что пробиотики продлевали продолжительность жизни червей. Это было обусловлено влиянием на сигнальные пути, которые связаны с выживанием клеток, активацией экспрессии генов серотониновой сигнальной системы, повышением устойчивости к окислительному стрессу и стимулированием иммунитета;
• ряд исследований продемонстрировал эффект применения пробиотиков из организмов групп Bifidobacterium и ** Lacticaseibacillus на человеке при болезни Альцгеймера, воспалении, пост-операционном когнитивном нарушении, легкой и средней болезни Паркинсона, и легких когнитивных нарушениях у пожилых людей;
• прием пробиотиков пожилыми людьми влиял на их общее самочувствие, которое ученые оценивали по таким параметрам:
  • оценка по шкале немощности,
  • сила хвата,
  • скорость походки,
  • наличие маркеров воспаление и инфекций.

Не знаете, какой препарат с пробиотиками выбрать? Прочтите статью «Какие бывают пробиотики» и узнайте, чем отличаются пробиотики разных поколений.