Открыть статью в pdf-версии

Войцицкий В.Е., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой онкологии ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава РФ. Лебедева В.А., к.м.н., доцент кафедры онкологии ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава РФ

Энтероколит на фоне лечения онкологических заболеваний

Защитная роль микрофлоры в профилактике развития энтероколита на фоне противоопухолевого лечения

Пробиотические продукты питания и препараты

Особенности питания при развитии энтероколита, ассоциированного с противоопухолевой лучевой или химиотерапией

Клинические исследования

Исследование влияния лечебно-профилактического и лечебного введения продукта кисломолочного обезжиренного «Биовестин-А» на токсические эффекты противоопухолевой химиотерапии (ПХТ) в тканях печени и  кишечника у мышей с карциномой легких Льюис.Толстикова Т.Г., Сорокина И.В. Исследование СО РАН ФГБУН Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова (2013):

Исследование влияния продукта «Биовестин» на функциональное состояние желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих адьювантную химиотерапию по схемам PF, TPF и FOLFOX. Лебедева В.А., Войцицкий В.Е., Чаукина В.А., Соколов А.В., Понебратец О.Ю.

Оценка качества жизни, функционального состояния организма и нежелательных явлений противоопухолевой терапии при дополнении диеты пробиотическим  продуктом питания «Биовестин-А». Добрачева О.А., Соколов А.В.

Таблица по дозировке и курсовой дозе «Биовестин» и «Биовестин-А»

Энтероколит на фоне лечения онкологических заболеваний

Нарушение работы пищеварительной системы является самым частым нежелательным явлением, связанным с лучевой и химиотерапией.

Проведение цитостатической терапии, особенно с использованием высоко интенсивных режимов химиотерапии, сопровождается в 75% случаев развитием токсического энтероколита и в 63% - стоматита различной степени выраженности. Нарушения стула сопровождают как цитостатическую, так и гормонотерапию.

 Симптомами поражения кишечника после химиотерапии являются: возникновение болей в животе спазматического характера, появление урчания и вздутия живота, запоров или поносов, а также неустойчивого стула – чередования запоров с диареей. При этом позывы к опорожнению кишечника часто бывают болезненными. Иногда в каловых массах наблюдается слизь или примесь крови. В этом состоянии больной испытывает чувство вялости и слабости, иногда наблюдается повышение общей температуры тела.

Понос после химиотерапии возникает вследствие дисбактериоза в кишечнике, вызванного действием цитостатических препаратов. Также причиной поноса является поражение периферической нервной системы, которое проявляется вегетативной полинейропатией. Диарея нередко является побочным явлением и антиэметогенных препаратов сопроводительной терапии.

 Диарея способствует нутритивной недостаточности и ведет к нарушениям трофологического статуса организма. Нутритивная недостаточность рассматривается как фактор повышенного риска синдрома полиорганной недостаточности в период лечения онкологических больных и приводит к росту медикаментозной нагрузки, увеличению длительности пребывания больных в стационаре и, как следствие, прямых и непрямых затрат на лечение. Известно, что коррекция статуса питания способствует улучшению прогноза выживаемости, снижению риска послеоперационных осложнений и токсичности химиотерапии, повышению качества и продолжительности жизни.

Клинические проявления энтероколита вносят свой вклад в формирование хронического болевого синдрома, который существенно снижает качество жизни больных, требует дополнительной фармакотерапии, нередко является причиной нарушения режима химиотерапии.

Изменения кишечной микрофлоры на общем фоне проблем нередко обделено врачебным вниманием. Однако, развивающийся дисбактериоз снижает эффективность пищеварения, создает условия для дополнительной нагрузки на детоксикационные системы печени, способствует развитию вздутия живота и процессов гниения в кишечнике.

Клиническая эффективность некоторых продуктов питания позволяет рассматривать их как средства, корригирующие нежелательные побочные действия фармакотерапии, или средства, повышающие эффективность лечебного воздействия фармпрепаратов. К таким продуктам питания относятся биологически активные добавки, которые сочетают в себе активные формы фармакопейных штаммов бифидобактерий, факторы роста и продукты метаболизма бифидобактерий, имеют небольшую кислотность, соответствующую кисломолочным продуктам.

Выраженные симптомы энтероколита, ректита, ректосигмоидита могут стать причиной прерывания курса химио- или лучевой терапии, что влечет за собой снижение эффективности лечения. При умеренном проявлении симптомы поражения кишечника существенно ухудшают аппетит, снижают физическую толерантность к легким физическим нагрузкам, что ограничивает возможности пациента выполнить такие рекомендации врача, как «для лучшей переносимости лечения хорошо питайтесь и чаще бывайте на свежем воздухе».

В итоге, нарушение работы кишечника может стать причиной низкой эффективности противоопухолевого лечения.

Защитная роль микрофлоры в профилактике развития энтероколита на фоне противоопухолевого лечения

Серьезным недостатком химиотерапевтических средств, применяемых при онкологических заболеваниях, является низкая селективность и связанная с этим высокая общая токсичность. Осложнения, возникающие при химиотерапии, включают как гемо- и иммунодепрессию, так и структурные поражения внутренних органов. Одним из серьезных осложнений является некротическая энтеропатия, связанная с поражением слизистой оболочки кишечника, и гепатобилиарные расстройства. С химиотерапией связано развитие дисбиоза кишечника, а именно избыточный рост и активизация Clostridiumdifficile и реже Klebsiellaoxytoca, что является одной из причин упорного течения диареи на фоне ПХТ и на долгое время после окончания ПХТ.

В здоровом кишечнике основная масса нормальных кишечных бактерий фиксирована к специфическим рецепторам энтероцитов и колоноцитов слизистой оболочки кишечника, образуя микроколонии, которые в виде биопленок покрывают поверхность слизистой оболочки. Лишь небольшая часть нормальной кишечной микрофлоры находится в просвете кишки в свободном состоянии.

Осуществляемые кишечной микробиотой метаболические процессы чрезвычайно важны для нормальной функции всех систем организма человека, и, в первую очередь, для гомеостаза и обеспечения физиологических процессов в кишечнике. Так, кишечная микрофлора поддерживает энергетический гомеостаз слизистой оболочки кишечника, синтезирует витамины, метаболизирует желчные кислоты, деградирует ксенобиотики, обеспечивает энтероциты дополнительным источником энергии за счет образования короткоцепочечных жирных кислот. Короткоцепочечные жирные кислоты обладают также иммуномодулирующим действием, супрессируют продукцию провоспалительных цитокинов, повышают толерантность слизистой оболочки кишечника к антигенной нагрузке.

Энтероциты и колоноциты относятся к клеткам с высокой скоростью обменных процессов. Покровный эпителий слизистой оболочки кишечника отличается высокой митотической активностью росткового слоя. Скорость полного обновления клеток кишечного эпителия в двенадцатиперстной и тощей кишке составляет около трех суток, в подвздошной и в толстой кишке 4-5 суток. Высокий темп пролиферации эпителиальных клеток кишечника и интенсивное обновление клеток сопровождаются процессом быстрого продвижения клеток из крипт, где они образуются, на ворсинки — место интенсивного функционирования и слущивание отработавших клеток в просвет кишки. Кишечные симбионты также являются клетками с высокой митотической активностью, что обеспечивает обновление адгезированных к слизистой оболочке микроколоний, адекватное смене эпителиальных пластов. Таким образом, кишечная микробиота и слизистая оболочка кишечника человека представляют собой взаимовыгодный симбиоз, где микрофлора защищает и питает слизистую оболочку кишечника человека, а кишечник предоставляет анатомический субстрат для фиксации и осуществления жизненных функций бактерий. Разрушение этой связи влечет за собой снижение структурной устойчивости энтероцитов и колоноцитов к воздействию агрессивных факторов, к которым несомненно относится ПХТ.

Предсказать степень сохранности кишечной микробиоты у пациентов невозможно, поскольку она достаточно чувствительна к характеру питания и образу жизни, любой длительной фармакотерапии и воздействию стрессовых факторов. Однако по этим же причинам становится ясно, что у онкологического пациента имеются в большом количестве факторы, неблагоприятно действующие на симбиоз кишечной микробиоты и кишечника человека. Патогенное влияние ПХТ на кишечник проявляется диареей. Клинически степень тяжести существенно отличается: от диареи без энтероколита до геморрагического эрозивного энтероколита. Одной из ведущих причин формирования тяжести морфологических изменений слизистой оболочки кишечника является нарушение естественной микробиоты и избыточный рост Klebsiellaoxytica. Сохраняющийся после ПХТ дисбиоз кишечника лежит в основе длительного рецидивирующего течения диареи.

Повышенное содержание просветной микрофлоры из бифидобактерий обеспечивает создание благоприятной среды для кишечных пристеночных симбионтов за счет увеличения содержания в кишечнике короткоцепочечных жирных кислот, высокого уровня колицинов, подавления роста гнилостной микрофлоры, усиления ферментативной обработки содержимого кишки. В таких условиях агрессивное действие цитостатических и гормональных препаратов на слизистую оболочку кишечника существенно менее травматично как для ворсинок кишечника, так и для микроколоний симбионтов. В свою очередь более сохранная морфологически слизистая оболочка за счет процессов обновления эпителиальных пластов скорее восстанавливает свою функциональную структуру. В конечном итоге, это приводит к отсутствию или меньшей степени тяжести клинических проявлений нарушения работы кишечника.

Пробиотические продукты питания и препараты

Совершенствование схем противоопухолевой химиотерапии путем включения в нее препаратов-корректоров побочных эффектов традиционных цитостатиков, является одной из приоритетных задач современной онкологии. Улучшение качества жизни, повышение переносимости пациентом агрессивной фармакотерапии во многом зависит от нутритивного статуса его организма и продуктов, используемых в качестве лечебного питания. По этой причине питание онкологического пациента должно быть направлено не только на обеспечение энергетических потребностей, но и обладать лечебно-профилактическими свойствами. С целью профилактики развития энтероколита перспективными представляются пробиотик-содержащие продукты питания и биологически активные добавки к пище. Пробиотические продукты питания и биологически активные добавки способствуют улучшению пищеварения и регенерации слизистой оболочки кишечника, создают в кишечнике временный микробиоценоз.

Однако, не все предназначенные для приема внутрь пробиотики (продукты питания, биологически активные добавки и лекарственные средства) одинаковы. Экспериментально установлено, что антагонистическая и колонизационная активность жидких пробиотиков существенно превосходит таковую у лиофилизированных. Активизация сухих пробиотиков происходит сразу после растворения капсулы в толстом кишечнике, при этом тонкий кишечник не контактирует с пробиотическими микроорганизмами. Однако, лиофилизированный микроорганизм ослаблен, чтобы набрать свою максимальную физиологическую активность для него требуется время от 8 до 12 часов. При диарее содержимое в толстом кишечнике находится более короткий срок. Полезность пробиотического микроорганизма определяется не столько наличием микробного тела в кишечнике, сколько активностью выработки им метаболитов - короткоцепочечных жирных кислот, бактериоцинов и витаминов. Короткоцепочечные жирные кислоты нужны как энергетический субстрат для жизнедеятельности и регенерации энтероцитов и колоноцитов, бактериоцины подавляют активность гнилостной микрофлоры кишечника, витамины группы В важны в обмене веществ всего организма.

По этой причине наиболее привлекательно выглядят именно пробиотические продукты питания и биологически активные добавки, которые выпускаются в жидкой форме и небольшие по объему. При такой форме выпуска бифидобактерии выступают в роли закваски, наполняя питательную среду своими метаболитами, бактериоцинами и витаминами. В отличие от лекарственных средств в продуктах питания большое значение придается вкусовым качествам продукта. Для людей со сниженным аппетитом или анорексией органолептические свойства продукта могут стать ключевым фактором в принятии решения – пить или не пить полезный продукт. Органолептические свойства жидких лекарственных форм пробиотиков оставляют желать лучшего. По компонентному составу принято выделять: пребиотики, пробиотики, симбиотики.

 Пребиотики (определение ВОЗ) - вещества, которые не всасываются в тонкой кишке, но создают благоприятные условия и стимулируют рост нормальной микрофлоры толстого кишечника. К пребиотикам относят следующие органически соединения – олигофруктоза, инулин, галактоолигосахариды, парааминобензойная кислота, пантотенат кальция, лактулоза, лактитол, олигосахариды грудного молока, пищевые волокна (клетчатка), экстракты водорослей, дрожжей, моркови, картофеля, кукурузы, риса, тыквы и чеснока. Также к пребиотикам относят ксилит, раффинозу, сорбит, ксилобиозу, пектины, декстрин, хитозан, валин, аргинин; глутаминовую кислоту, глутатион, убихинон, каротиноиды, витамины А, Е и С, селен, эйкозапентаеновую кислоту, лектины.

Пробиотики (определение ВОЗ) – это непатогенные для человека микроорганизмы, которые способны восстанавливать нормальную микрофлору органов, а также губительно воздействовать на патогенные и условно-патогенные бактерии. Иными словами, пробиотиками называют микробы, которые в норме составляют микрофлору различных органов человека. В настоящее время к пробиотикам относятся следующие микроорганизмы: Лактобактерии (L. acidophilus, L. plantarum, L. casei, L. bulgaricus, L. lactis, L. reuteri, L. rhamnosus, L. fermentum, L. jonsonii, L. gassed); Бифидобактерии (B. bifidum, B. infantis, B. longum, B. breve, B. adolescents); Непатогенные разновидности Escherichia Coli; Непатогенные разновидности Bacillus (В. subtilis); Непатогенные разновидности Enterococcus (Enterococci faecium, Е. salivarius); Молочнокислый стрептококк (Str. thermophylus); Дрожжевые грибки Saccharomyces boulardii.

Симбиотики – препараты, содержащие в своем составе пребиотики и пробиотики.  

«Биовестин-А» - комплексный кисломолочный продукт питания (готовый коктейль во флаконе 12 мл с трубочкой), содержит в своем составе живые бифидобактерии х10⁷КОЕ/мл, метаболиты бифидобактерий – бактериоцины, витамины группы В и короткоцепочечные жирные кислоты: уксусная кислота, муравьиная кислота, молочная кислота, а также масляная и пропионовая кислоты. Изготовлен на основе обезжиренного молока. Вкусовые свойства (запах, вкус и послевкусие) близки к кисломолочным продуктам, максимально напоминают ряженку. Рекомендуется принимать ежедневно за полчаса до завтрака, обеда и ужина по одному коктейлю, в дозе 24 – 36 мл в сутки в течение всего курса лечения.

«Биовестин» - биологически активная добавка к пище (готовый коктейль во флаконе 12 мл с трубочкой), содержит в своем составе живые бифидобактерии х10⁸КОЕ/мл, метаболиты бифидобактерий – бактериоцины, витамины группы В и короткоцепочечные жирные кислоты: уксусная кислота; муравьиная кислота, молочная кислота, а также масляная и пропионовая кислоты. Изготовлен на основе обезжиренного молока. Вкусовые свойства (запах, вкус и послевкусие) близки к кисломолочным продуктам, максимально напоминают ряженку. Рекомендуется принимать ежедневно за полчаса до завтрака и ужина, по 24 мл в сутки в течение всего курса лечения.

Особенности питания при развитии энтероколита, ассоциированного с противоопухолевой лучевой или химиотерапией

Чтобы облегчить состояние больного при диарее после химиотерапии, нужно придерживаться следующих рекомендаций:

Пищу больной должен принимать в отварном, протёртом или приготовленном на пару виде. Исключаются специи, жир и грубая клетчатка растительного происхождения.

Пища принимается часто и малыми порциями, через каждые три часа. В результате получается в сутки не менее пяти – шести приёмов еды.

В рацион питания вводятся продукты закрепляющего действия – варёный рис; сухари из белого хлеба или чёрствый белый хлеб; бананы; печёные яблоки; супы на некрепком бульоне из мяса, рыбы или овощей с разваренными крупами; нежирные виды мяса и рыбы в виде паровых котлет; варёные яйца и паровые омлеты; каши в протёртом виде, напоминающие «размазню», приготовленные на воде.

Из напитков рекомендуется крепкий чай, минеральная вода, отвары из трав с дубильными веществами, соки и кисели с вяжущими свойствами, несладкие компоты из сухофруктов малой концентрации.

Чтобы возместить потерю жидкости и элеткролитов, рекомендуется принимать регидратирующие растворы Регидрон и Гастролит.

При запорах после химиотерапии рекомендуется придерживаться следующих правил:

Необходимо включить в рацион продукты, богатые клетчаткой. К ним относятся овощи, фрукты, зелень, ягоды, цельнозерновой хлеб, неочищенные крупы, семечки и орехи. Хорошо помогают справиться с запорами абрикосы, сливы, свекла, а также курага и чернослив.

Нужно каждый день пить много жидкости, не менее двух литров. К полезным напиткам относятся чистая вода, свежеприготовленные соки из фруктов и овощей, морсы и компоты, зелёный чай без сахара. Особенно полезными являются компоты из сухофруктов.

Необходимо каждодневное движение, к которому относятся прогулки пешком в течение не менее получаса. Хорошо помогает справиться с запорами езда на велосипеде и утренняя гимнастика.

Клинические исследования

Исследование влияния лечебно-профилактического и лечебного введения продукта кисломолочного обезжиренного «Биовестин-А» на токсические эффекты противоопухолевой химиотерапии (ПХТ) в тканях печени и кишечника у мышей с карциномой легких Льюис

Исполнитель: лаборатория фармацевтических исследований СО РАН ФГБУН Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова – заведующая лабораторией д.б.н.. профессор Толстикова Т.Г.

Исследования проведены на 60 самках мышей линии С57Bl/6 (22-25 г, 1,5 мес.), из которых сформированы группы

1. Группа 1 (контроль1)– введение дистиллированной воды утром и вечером по 0,5 мл внутрижелудочно (в/ж) в течение 17-ти дней после перевивки опухоли (n=10) .
2. Группа 2 (контроль 2) – комбинированное с ПХТ введение дистиллированной воды утром и вечером по 0,5 мл в/ж в течение 17-ти дней после перевивки опухоли (n=10).
3. Группа 3 – комбинированное с ПХТ лечебно-профилактическое введение продукта кисломолочного обезжиренного «Биовестина-А» утром и вечером по 0,5 мл в/ж в течение 17-ти дней после перевивки опухоли (включая дни ПХТ с 11по 17) (n=10).
4. Группа 4 – лечебно-профилактическое введение продукта кисломолочного обезжиренного «Биовестина-А» утром и вечером по 0,5 мл в/ж в течение 17-ти дней после перевивки опухоли (n=10).
5. Группа 5 – комбинированное с ПХТ лечебное введение продукта кисломолочного обезжиренного «Биовестина-А» утром и вечером по 0,5 мл в/ж с 11-го по 17-ый день после перевивки опухоли (n=10).
6. Группа 6 – лечебное введение продукта кисломолочного обезжиренного «Биовестина-А» утром и вечером по 0,5 мл в/ж с 11-го по 17-ый день после перевивки опухоли (n=10).

В работе использовали модель экспериментальной противоопухолевой (ПХТ), имитирующей стандартную схему СНОР. При воспроизведении ПХТ мышам на 10 день после перевивки карциномы легких Льюис вводили парентерально однократно комплекс цитостатиков: доксорубицин в дозе 4 мг/кг внутривенно; циклофосфан, винкристин и преднизолон внутрибрюшинно в дозах 50 мг/кг, 0,4 мг/кг и 5 мг/кг соответственно. Продукт кисломолочный обезжиренный «Биовестин-А» вводили в двух режимах: в лечебно-профилактическом (ежедневно в течение 17-ти дней после перевивки опухоли + в течение ПХТ) и лечебном (только на фоне ПХТ с 11-го по 17-ый день после перевивки опухоли). Перевивочный материал брали из банка опухолей Института цитологии и генетики СО РАН. Данная опухоль является солидной, перевивается внутримышечно, диссеминирует гематогенно в легкие.

Дизайн исследования: После карантина всем опытным и контрольным мышам перевивали в бедренную мышцу суспензию клеток карциномы легких Льюис в объеме 2х10⁶ клеток в 0,1 мл физ. раствора. Через сутки после перевивки животным 1-ой и 2-ой групп вводили внутрижелудочно воду (ежедневно в течение 17 суток по 0,5 мл утром и вечером), а животным 3-ей и 4-ой групп - продукт кисломолочный обезжиренный «Биовестин-А» в том же режиме (ежедневно в течение 17 суток по 0,5 мл утром и вечером). На 10-ый день после перевивки мышам 2-ой, 3-ей и 5-ой групп проводили ПХТ. Через сутки после ПХТ мышам 5-ой и 6-ой групп вводили продукт кисломолочный обезжиренный «Биовестин-А» (ежедневно с 11-го по 17-ый день по 0,5 мл утром и вечером).

На 18 день после перевивки (период роста метастазов) животных выводили из опыта декапитацией. После вскрытия у животных определялась масса печени и селезенки, на гистологическое исследование брали образцы тканей печени и кишечника (тонкого и толстого).

Результаты исследования:

При лечебно-профилактическом введении продукта кисломолочного обезжиренного «Биовестина-А» на фоне опухоли без ПХТ (IV группа) у животных наблюдается уменьшение степени деструктивных процессов, по сравнению с контрольной группой. В гепатоцитах выявляется очаговая мелковезикулярная липидная инфильтрация, и лишь у одного животного наблюдалась гидропическая дистрофия в центролобулярных зонах (рис. 1).

Рис. 1. Печень животного IV группы. (ПХТ после профилактического и лечебного введения продукта кисломолочного обезжиренного Биовестина-А). Мелковезикулярная липидная инфильтрация гепатоцитов. В просвете синусоидов увеличенные купферовские клетки и клетки с липидными включениями. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.

Популяция гепатоцитов без явных признаков гетерогенности, отмечалось увеличение двухъядерных гепатоцитов по сравнению с контролем. Некрозы отдельных гепатоцитов локализовались перипортально вокруг метастазов, постнекротические мелкоочаговые гранулемы не выявлялись. В синусоидах наблюдалось большое количество клеток с липидными гранулами в цитоплазме. По сравнению с контролем незначительно увеличилось и количество купферовских клеток. В просветах синусоидов выявлялись отложения фибрина в виде гомогенных эозинофильных масс.

При лечебном введении продукта кисломолочного обезжиренного «Биовестина-А» (V группа) на фоне опухоли и ПХТ в печени существенной положительной динамики по сравнению с группой животных, получавших только ПХТ, не выявлено. У всех животных отмечалось умеренное венозное полнокровие. На фоне очагового метастазирования в гепатоцитах центролобулярных зон наблюдалась преимущественно гидропическая дистрофия. У 2 особей отмечалась дискомплесация печеночных балок и выявлялась тотальная гидропическая дистрофия в сочетании с мелковезикулярной липидной инфильтрацией гепатоцитов. Гепатоциты резко увеличены в размерах, что сопровождалось компрессией перифокально расположенных с ними гепатоцитов, которые находились в состоянии ацидофильной дегенерации. На этом фоне отмечалась и редукция синусоидального русла (рис. 2).

Рис. 2. Печень животного после лечебного введения продукта кисломолочного обезжиренного «Биовестина-А» на фоне ПХТ. Дискомплексация печеночных балок, Тотальная гидропическая дистрофия в сочетании с мелковезикулярной липидной инфильтрацией. Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 400.

Морфологическое исследование влияния продукта кисломолочного обезжиренного «Биовестин-А» на цитотоксический эффект ПХТ по схеме СНОР в кишечнике мышей с перевиваемой опухолью

У всех контрольных животных (I группа) в тонком и толстом кишечнике отмечалось умеренно выраженное полнокровие подслизистой оболочки с незначительной лимфоцитарной инфильтрацией. Тонкая кишка имеет типичное строение и состоит из слизистой оболочки, подслизистой основы, мышечной и серозной оболочек. Кишечные ворсинки высокие, содержат центральное хилоносное пространство, выстланное эндотелиоцитами. Снаружи ворсины покрыты высоким однослойным призматическим эпителием с незначительным содержанием бокаловидных клеток (рис. 3). Кишечные крипты открываются в межворсинчатое пространство. В них отмечаются клетки с повышенной митотической активностью и единичные клетки Панета с эозинофильными гранулами в цитоплазме. В тонком кишечнике наблюдался незначительный отек ворсин и подслизистой оболочки. Кишечные ворсинки толстого кишечника покрыты однослойным каемчатым эпителием составляющей частью, которого, является наличие многочисленных бокаловидных клеток (рис. 4). Признаков межуточного воспаления и некротических изменений не выявлено.

При введении животным с перевитой опухолью комплекса цитостатиков (II группа) в тонком кишечнике наблюдались выраженный отек и уменьшение высоты кишечных ворсин, диапедез эритроцитов, слущивание поверхностных слоев с мелкоочаговыми некрозами эпителия и резко уменьшенное количество бокаловидных клеток. Энтероциты увеличены в размерах, с конденсацией хроматина по периферии ядер.

Рис. 3. Тонкая кишка контрольного животного. Незначительный отек кишечных ворсин. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.

.

 Рис. 4. Толстая кишка контрольного животного. Незначительный отек каемчатого эпителия. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100

В кишечных криптах отмечается увеличение секреторной активности в клетках Панета. Хилоносные пространства большей частью сужены, заполнены гомогенными эозинофильными массами. Также отмечалась инфильтрация подслизистой оболочки полиморфноядерными лейкоцитами (рис. 5).

Рис. 5. Тонкая кишка животного после однократного введения ПХТ. Отек ворсин, некроз и десквамация эпителия. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.

Рис. 6. Толстая кишка животного после однократного введения ПХТ. Отек ворсин и десквамация эпителия. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.

В толстом кишечнике наблюдались сходные альтеративные изменения (рис. 6). Лимфоидные фолликулы (пейеровские бляшки) в подслизистом слое не выявлялись.

При лечебно-профилактическом введении продукта кисломолочного обезжиренного «Биовестина-А» (III группа) в сочетании с ПХТотмечаются положительные сдвиги альтеративных процессов в кишечнике. У всех животных наблюдается уменьшение отека кишечных ворсин с сохранностью их высоты в тонком и толстом кишечнике (рис. 7).

Рис. 7. Тонкая кишка животного после профилактического введения продукта кисломолочного обезжиренного «Биовестина-А» и ПХТ. Уменьшение отека кишечных ворсин и сохранение их высоты. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.

В тонком кишечнике по сравнению с группой животных, получавших только ПХТ, отмечается выраженное уменьшение секреторной активности в клетках Панета с восстановлением популяции бокаловидных клеток. В области кишечных крипт выявляются активно пролиферирующие эпителиоциты. В подслизистом слое тонкого кишечника выявляется отек, незначительная лимфоцитарная инфильтрация и диапедезные кровоизлияния. В толстом кишечнике наблюдаются многочисленные пейеровские бляшки (лимфоидные фолликулы), что является свидетельством сохранения иммунной системы (рис. 8 а, б).

 Рис. 8 а. Толстая кишка животного после профилактического введения продукта кисломолочного обезжиренного «Биовестина-А» и ПХТ. Незначительный отек каемчатого эпителия с инфильтрацией подслизистого слоя лимфоцитами. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.

Рис. 8 б. Толстая кишка животного после профилактического введения продукта кисломолочного обезжиренного «Биовестина-А» и ПХТ. Лимфоидный фолликул в подслизистом слое. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.

При лечебно-профилактическом введении продукта кисломолочного обезжиренного «Биовестина-А» на фоне опухоли без ПХТ (IV группа) в тонком и толстом кишечнике признаков деструктивно-некротических изменений не выявлено. В толстом кишечнике наблюдались многочисленные лимфоидные образования в подслизистом слое (Пейеровы бляшки). В тонком кишечнике отмечалась умеренная лимфоцитарная инфильтрация слизистой оболочки (рис. 9, 10).

Рис. 9. Тонкая кишка животного после профилактического введения продукта кисломолочного обезжиренного Биовестина-А. Незначительная лимфоцитарная инфильтрация кишечных ворсин. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.

Рис. 10. Толстая кишка животного после профилактического введения продукта кисломолочного обезжиренного Биовестина-А. Незначительная лимфоцитарная инфильтрация подслизистого слоя. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.

Лечебное введение продукта «Биовестин-А» привело к незначительному уменьшению выраженности экссудативно-пролиферативных процессов в тонком и толстом кишечнике (уменьшение отека кишечных ворсин и сохранение их высоты) только у двух животных. У 8 животных сохранялись выраженные признаки токсического поражения в тонком кишечнике в виде уменьшения высоты кишечных ворсин, отека и некрозов каемчатого эпителия, отсутствия бокаловидных клеток. В области кишечных крипт выявлялись активно пролиферирующие эпителиоциты. По сравнению с группой животных, получавших только ПХТ, в толстом кишечнике наблюдался лишь поверхностный отек каемчатого эпителия и выявлялись единичные лимфоидные образования в подслизистом слое.

Заключение:

Внутрижелудочное введение продукта кисломолочного обезжиренного «Биовестин-А» ежедневно профилактически в течение 10 дней до ПХТ и дополнение ПХТ ежедневным внутрижелудочным введением «Биовестин-А» предотвращает развитие энтеропатии, сохраняет лимфоидную ткань тонкого и толстого кишечника.

Влияние биологически активной добавки к пище «Биовестин» на функциональное состояние желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих адьювантную химиотерапию по схемам PF, TPF и FOLFOX

Лебедева В.А., Войцицкий В.Е., Чаукина В.А., Соколов А.В., Понебратец О.Ю.

Исполнитель: ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер» на базе кафедры онкологии ФГБОУ ВО «НГМУ» МЗ РФ - главный врач, заведующий кафедрой онкологии проф. Войцицкий В.Е.

Цель исследования. Установить влияние на функцию пищеварительного тракта симбиотического продукта «Биовестин» (биологически активная добавка к пище) при включении его в диету пациентов на фоне адьювантной химиотерапии по поводу колоноректального рака.

 Материалы и методы.Продукт ввели в рацион 26 больных со злокачественными опухолями головы и шеи, желудка, толстой кишки, принятых на адьювантную химиотерапиюпо схемам PF, TPF и FOLFOX, включающим 2-5 суточную постоянную инфузию фторурацила. Контрольная группа из 26 больных со злокачественными опухолями аналогичной локализации получала адьювантную химиотерапиюпо схемам PF, TPF и FOLFOX без пробиотических продуктов в диете. Средний возраст пациентов группы исследования 57,2±3,41лет; средний возраст пациентов группы контроля 61,1±5,19 лет.

Биологически активную добавку к пище «Биовестин» пациенты принимали при индивидуальном химиотерапевтическом режиме по следующей схеме: по 12мл х 2 раза в день за 30 минут до еды - весь период инфузии фторурацила, с последующим переходом на прием 6мл х 2 раза в день - в межкурсовой период до начала следующего курса инфузии фторурацила. В последующие курсы химиотерапии дозировка «Биовестина» была аналогичной.

Проведен анализ гастро-интестинальной токсичности первого курса химиотерапии по критериям CTCAE, версия 4.03, 2010год. Шкала отражает 0-4 степени токсичности по следующим параметрам: анорексия, ухудшение аппетита, неопухолевый асцит, диарея, эзофагит, сухость рта, изжога, фистула кишки, ЖКТ-кровотечение, тошнота, рвота, тонкокишечная непроходимость, боль в животе, стоматит, гастрит, проктит, нарушение вкуса.

Показатели оценены ежедневно в первые семь дней каждого курса ПХТ.

Результаты исследования.

В ходе наблюдения были выявлены следующие показатели гастро-интестинальной токсичности: анорексия, ухудшение аппетита, диарея, боль в животе, стоматит. Максимальная степень токсичности и количество случаев выявления каждого состояния представлены в таблице 1.

Таблица 1. Выявленные признаки гастро-интестинальной токсичности во время первого курса химиотерапии

Согласно наблюдениям, в группе исследования выявленные признаки гастро-интестинальной токсичности выявлены в меньшем количестве случаев, а при выявлении носили более легкое клиническое проявление (таблица 2).

Таблица 2. Степень выраженности признаков гастро-интестинальной токсичности во время первого курса химиотерапии, (M±m) 

Примечание: * - Р<0,05 относительно группы контроля

У пациентов группы исследования не было выявлено случаев 3-4 степени токсичности. Имеющие место признаки гастро-интестинальной токсичности ПХТ носили легкий характер, при необходимости корригировались фармакотерапией. Необходимости прервать рекомендуемый химиотерапевтический режим не возникло. У пациентов контрольной группы необходимость прервать курс химиотерапии по причине выраженности диареи, болевого синдрома, стоматита возникла у 5 пациентов, что составило 19,2% от количества больных в группе исследования.

ВЫВОДЫ:

→     Дополнение диеты больных, получающих цитостатическую терапию фторурацилом, биологически активной добавкой «Биовестин», способствует уменьшению гастро-интестинальной токсичности рекомендуемого химиотерапевтического режима

→     Дополнение диеты больных злокачественными опухолями головы и шеи, желудка, толстой кишки, получающих адьювантную химиотерапиюпо схемам PF, TPF и FOLFOX, биологически активной добавкой «Биовестин» в течение всего курса ПХТ способствует соблюдению тайминга лечения.

Оценка качества жизни, функционального состояния организма и нежелательных явлений противоопухолевой терапии при дополнении диеты пробиотическим продуктом питания «Биовестин-А»

Добрачева О.А., Соколов А.В.

Исполнитель: ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер», ГБУЗ НСО Городская Клиническая Больница №1, II онкологическое отделение, 2017год (анкетирование по опроснику EORTC QLQ-C30 version 3.0 (русская версия) – заведующий II онкологическим отделением Соколов А.В.

Цель исследования. Установить влияние на функцию пищеварительного тракта, качество жизни и переносимость кисломолочного пробиотического продукта «Биовестин-А» при включении его в диету пациентов на фоне проводимой комплексной терапии по поводу рака толстого кишечника, поджелудочной железы.

Вид исследования. Простое, открытое, сравнительное, рандомизированное исследование. Формирование основной и контрольной групп в зависимости от четности истории болезни по 15 человек в каждой группе. Исследование выполнено в режиме стационарно-амбулаторного наблюдения. Пациенты группы исследования к своему рациону дополнительно получали кисломолочный продукт «Биовестин-А» по 12 мл в течение 28 дней. Пациенты группы контроля питались согласно традиционным рекомендациям.

Нозологическая структура патологии в наблюдаемых группах представлена раком различных отделов толстого кишечника (слепой кишки, сигмовидной кишки, прямой кишки) в группе исследования -80%, в контрольной группе – 86,7% от количества пациентов в группе; рак поджелудочной железы – 20% в группе исследования, 13,3% - в контрольной группе. Средний возраст пациентов группы исследования 64,2±2,13лет; средний возраст пациентов группы контроля 65,1±3,26 лет. В группе наблюдения мужчин - 33%, женщин - 67%. В группе контроля мужчин -14 %, женщин - 86%.

В связи с поставленной целью анкетированием было изучено качество жизни, функциональная активность организма и побочные симптомы противоопухолевой химиотерапии пациентов, получающих противоопухолевую химиотерапию при ежедневном употреблении кисломолочного продукта «Биовестин-А» по 12 мл в течение 28 дней. Параллельно пациенты ежедневно отмечали частоту стула и макроскопически оценивали стул согласно предложенной шкале. В 1 и 28 дни пациенты оценивали вкусовые качества продукта по визуально-аналоговой шкале от 1 до 10 баллов.

Макроскопическая оценка стула проведена пациентами ежедневно в течение 14 дней с начала приема продукта «Биовестин-А» по превалирующей характеристике в баллах:

Согласно опроснику EORTC QLQ-C30 version 3.0 (русская версия)самооценка качества жизни складывается из двух вопросов (№29,30) об общем состоянии здоровья и качества жизни за последнюю неделю. Шкала оценки по каждому вопросу предусматривает от 1 до 7 рангов, чем выше ранг – тем выше качество жизни и лучше состояние здоровья. Показатели самооценки качества жизни оценены пациентами группы исследования от 2 до 6 рангов, общего состояния здоровья от 3 до 6 рангов. В контрольной группе – от 2 до 6 рангов по обоим показателям. Усредненные показатели и функциональная оценка (сохранность функции в % к возможному максимуму) приведены в таблице 3.

Таблица 3. Общий жизненный статус согласно опроснику EORTC QLQ-C30 version 3.0

 Показатели функциональной активности представлены в таблице 4. Согласно полученным данным у пациентов из группы исследования максимальная сохранность определена для когнитивных функций – 87,3%. Достаточно высокая сохранность – 80,7% определена для таких функции как деловая активность и эмоциональное состояние, при этом уровень сохранности одинаков. Наибольшая утрата наблюдается в сфере физической активности - функция сохранена на 74%. У пациентов контрольной группы функциональная активность утрачена в большей степени по сравнению с пациентами группы исследования.

Таблица 4. Функциональная способность организма к активным действиям

Примечание: * - р<0,05 относительно контрольной группы

Нежелательные явления, имеющие место на фоне противоопухолевой химиотерапии, оценены по нарастающему проявлению от 1 до 4 рангов. Сравнительные показатели нежелательных явлений представлены в таблице 5.

Согласно полученным данным у пациентов группы исследования наиболее выраженным нежелательным явлением определена утомляемость, а наименее выраженным – тошнота/рвота. Выраженность диареи составила 19,3%.

Таблица 5. Нежелательные явления, имеющие место на фоне противоопухолевой химиотерапии

Примечание: * - р <0,05 относительно группы контроля

У пациентов контрольной группы наиболее выраженным нежелательным явлением определены потеря аппетита, диарея и финансовые трудности, а наименее выраженный симптом - констипация. Выраженность диареи оценена в 69,3%.

Таким образом, оценка качества жизни, функционального состояния организма и нежелательных явлений противоопухолевой терапии согласно опроснику EORTC QLQ-C30 version 3.0 (русская версия) показала, что:

1. В группе исследования по сравнению с контрольной группой функциональная способность организма к активным действиям достоверно выше.
2. Наблюдается общая тенденция к уменьшению степени выраженности нежелательных явлений на фоне противоопухолевой химиотерапии, улучшению качества жизни у пациентов, принимающих в пищу «Биовестин-А».
3. У пациентов группы исследования достоверно меньше выражены такие нежелательные явления химиотерапии как потеря аппетита, тошнота/рвота и диарея.

Особенности стула пациентов

Усредненные показатели макроскопии стула у пациентов, получающих «Биовестин» за период наблюдения 14 дней соответствовали диапазону 2-3 балла (рис.11).У пациентов, не получавших «Биовестин-А» в первые 4 суток стул оценен в пределах от 0 до 6 баллов. Начиная с 5 суток, индивидуальные показатели практически всегда соответствовали 4 баллам (Рис.12).

 Рисунок 11. Макроскопическая оценка стула  пациентами группы на ПХТ + «Биовестин» (усредненные показатели)

Рисунок 12. Макроскопическая оценка стула пациентами на ПХТ, (усредненные показатели)

Частота стула в сутки за период наблюдения 14 дней от начала приема продукта «Биовестин-А» в группе исследования находилась в пределах 0-7 раз в первые сутки и далее от 0 до 6 раз в сутки. Усредненные показатели ежедневно составили преимущественно 2 раза в сутки (рис. 13). У пациентов контрольной группы, в среднем, частота стула в сутки составила 3.25 – 4.8 раза в сутки (рис.14)

Рисунок 13. Частота стула в сутки у пациентов, получающих ПХТ + Биовестин, (усредненные показатели).

Рисунок 14. Частота стула в сутки у пациентов, получающих ПХТ, (усредненные показатели)

Таким образом, у пациентов, получающих в диете «Биовестин-А», в отличие от пациентов контрольной группы частота стула в сутки и усредненные показатели макроскопической оценки стула находились в пределах клинической нормы.

ВЫВОДЫ:

→     Введение в диету пациентам, получающим противоопухолевую химиотерапию, кисломолочного пробиотического продукта «Биовестин-А» улучшает качество жизни пациентов, сокращает степень выраженности нежелательных явлений химиотерапии, способствует нормализации стула, что позволяет своевременно (через назначенный интервал) проводить курсы ПХТ и этим самым увеличить безрецидивный период.

→ Кисломолочный пробиотический продукт «Биовестин-А» может быть рекомендован для включения в диету онкологическим пациентам, получающим противоопухолевую химиотерапию.

Дозировки применения пробиотического продукта питания
«Биовестин-А» и БАД «Биовестин» для профилактики и лечения энтероколита, ассоциированного с противоопухолевым лечением

Дозировка «Биовестина» может быть увеличена в 2-5 раза в зависимости от необходимости